항생제(6) 단백합성억제 -마크로라이드계(Macrolides)

항생제의 작용기전
- 세포벽 합성억제
- 세포막 투과의 변화
- 단백합성 억제 > 마이크라이드계
- 핵산합성 억제
- 엽산합성 억제

 

 

마크로라이드계(Macrolides)

마크로라이드는 큰 고리를 뜻하며, 당이 부착된 대규모 락톤 고리(대개는 14각형 or 16각형)를 가지고 있다.

 

대부분의 마크로라이드는 낮은 농도에서는 정균 작용(bacteriostatic)을, 특정 균에서는  높은 농도에서 살균 작용(bactericidal)을 보인다.

 

단백질 합성의 초기 단계인 이동에 영향을 미치며, 50S 리보솜 소단위체의 23S r-RNA에 결합하여 펩타이드 전이효소를 방해한다. 이로 인해 불완전한 펩타이드 사슬이 분리된다.

 

마크로라이드계는 대개 반감기가 2-4일로 매우 길다.

 

리케치아(Rickettsia), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 클라미디아(Chlamydia), 레지오넬라(Legionella), 캄필로박터(Campylobacter) 등의 효과가 좋으며, 그 외  나이세리아균(Neisseria), 헤모필루스균(Haemophilus influenzae), 백일해균 및 혐기성 세균 등에 사용된다.

페니실린에 감수성이 있는 세균에도 효과가 있어 페니실린 과민 환자에게 대체하여 투여할 수 있다.

 

 

 

<마크로라이드계 항생제 종류>

 

에리트로마이신(Erythromycin)은 Streptomyces erythraeus라는 세균에서 유래된 첫 번째 마크로라이드 항생제이며, 에리트로마이신(erythromycin)이 가진 한계점을 극복하기 위해 에리스로마이신과 같은 반합성 마크로라이드가 개발되었다.

임상에서 사용가능한 마크로라이드는 에리스로마이신(Erythromycin), 클래리트로마이신(clarithromycin), 아지트로마이신(azithromycin), 그리고 피닥소마이신(fidaxomicin) 네 가지가 있다.

 

마크로라이드에서 유래했지만 독립적인 특성과 구조적 변형을 가진 케톨라이드가 있다.

케롤라이드는 일부 마크로라이드 내성 균주에 대해 효과가 있으며, 대표적으로 텔리트로마이신(Telithromycin)가 있다.

 

 

 

1. 에리스로마이신(Erythromycin)

1) 화학적 특성

- 에리스로마이신의 일반 구조는 마크로라이드 고리와 두 가지 당으로 되어 있다.

- 물에 대한 용해도가 낮고 유기 용매에는 잘 녹기 때문에 보통 다양한 에스터와 염 형태로 만들어진다.

- 섭씨 4도에서 비교적 안정적이며, 20도 이상 또는 산성 환경에서는 활성도가 빠르게 감소한다

 

2) 작용 기전과 항균작용

(1) 그람양성균의 능동 수송(active transport)을 통해 세포 내 높은 농도로 에리스로마이신을 축적함으로써 강력한 항균력을 가진다. (에리트로마이신은 그람 양성균에서 그람 음성균보다 약 100배 더 많이 축적된다.)

- 알칼리성 환경에서 비이온화된 상태(세포 침투 가능)가 많아져 높은 pH에서 활성도가 증가한다.

- 에리트로마이신은 50S 리보솜 소단위에 결합하여 전이(translocation)를 방해하여 단백질 합성 억제를 통해 작용한다.

 

(2) 항균 범위는 좁지만, 주로 그람 양성 및 일부 그람 음성균을 포함하며, 페니실린 G와 상당 부분 겹쳐진다.

- 연쇄상구균(streptococci) , 마이코플라즈마 폐렴(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라(Legionella pneumophila), 클라미디아(Chlamydia trachomatis), 헬리코박터(Helicobacter pylori), 리스테리아( Listeria monocytogenes), 일부 리케차균(Rickettsia)및 캄필로박터(Campylobacter)에 효과적이다.

- 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 백일해(Bordetella pertussis), 클라미디아(Chlamydia trachomatis), 연쇄상구균 비리단스(S. viridans), 수막구균(N.meningitidis), 리케치아(Rickettsiae)에는 상대적으로 덜 민감한 편이다.

- 대부분의 호기성 장내 그람음성간균에 효과가 없으며 황색포도상구균(S. aureus) 및 폐렴구균 (S. pneumoniae)에서 내성이 자주 관찰된다. 페니실린 내성과 동반되는 경우가 많다

 

 

2) 약리학적 특성 

1) 흡수

- 에리트로마이신은 산(acid)에 불안정하여 위산에 의해 파괴된다. 이를 보호하기 위해 장용성 제형으로 투여한다.

- 에스터화 형태((stearate, estolate, ethylsuccinate)는 산 안정성이 더 높다.

- 음식 섭취가 위에서의 배출을 지연시켜 흡수를 방해할 수 있다.

 

2) 분포

- 세포 내로 쉽게 확산되며 태반을 통과하나, 혈뇌장벽은 통과하지 못한다.

- 혈장 단백질 결합률은 70-80% 정도이다.

 

3) 배설 

- 주로 간에서 대사 되어 담즙에서 활성 형태로 배설되며, 소량(5%)만 신장에서 배출한다.

- 따라서 신부전 환자에서 용량 조절이 고려하지 않는다.

- 반감기는 1.5시간 정도지만, 조직에서 더 오래 유지된다.

 

 

3) 적응증

내성 증가로 인해 마크로라이드는 일부 1차 치료제로 잘 사용되지 않는다.

(1) 1차 선택 약물

- 비정형 폐렴(Mycoplasma pneumoniae), 백일해, 연성하감

 

(2) 2차 선택 약물

-캠필로박터 장염: 설사 기간 및 대변 내 균 감소(플루오로퀴놀론이 우수)

-레지오넬라 폐렴(Legionnaires' disease): 3주 치료 가능(아지트로마이신/시프로플록사신이 선호됨).

-클라미디아 감염(Chlamydia trachomatis): 500mg을 6시간마다 7일간 사용

 

(3) 페니실린의 대체제

- 연쇄상구균성 인두염, 편도염, 폐렴구균, 헤모필루스 인플루엔지로 인한 지역사회 감염

- 디프테리아: 급성기 및 보균자 치료에 7일 동안 사용.

- 파상풍: 항독소, 톡소이드 요법 보조제.

- 매독 및 임질: 테트라사이클린 등 대체 약물이 모두 사용 불가능할 때 사용.

- 렙토스피라증: 페니실린 알레르기 환자에게 250mg씩 6시간 간격으로 7일간 사용.

 

4) 용량

- 기본형 또는 에리트로마이신 스테아레이트(Stearate): 0.25~0.5g을 6시간 간격으로 복용한다.

- 에리스로마이신 에스톨레이트(estolate)/ 에틸석시네이트(Ethylsuccinate): 경구흡수가 잘되며 0.4~0.8g을 6시간 간격으로 복용한다.

- 정맥 투여: 0.5~1g을 6시간마다 투여한다.

 

5) 부작용

- 위장관: 가장 흔하게 식욕부진, 구역질, 구토, 명치통증이 있다.

(에리스로마이신이 장운동을 직접 자극하여 발생한다. 당뇨병성 위 마비 환자에서 증상완화를 위해 사용되기도 한다.)

- 고용량 복용 시 가역적인 청력 손상이 발생할 수 있다.

- 과민반응(Hypersensitivity): 발진, 호산구증가증, 발열은 드물게 발생한다.

- 간염 및 담즙정체 황달: 약물 복용 1~3주 후 발생하며, 약물 중단 시 회복된다.

- 알레르기 반응: 발열, 호산구 증가증, 발진

 

6) 약물 상호작용

- 사이토크롬 P450 효소 억제로 특정 약물(테오필린, 와파린, 사이클로스포린, 메틸프레드니솔론)의 혈중 농도가 증가된다.

- 디곡신: 생체이용률 증가로 혈중 농도 상승한다.

 

7) 내성 기전

- 세포막의 투과성 감소 또는 능동적 유출

- 에스터라아제(esterase) 생성(주로 장내 세균에 의해), 마크로라이드 분해

- 리보솜 결합 부위의 변형(리보솜 보호), 염색체 돌연변이나 메틸레이스생성으로 인해 발생

 

에리트로마이신에 내성을 가진 박테리아는 다른 매크로라이드 항생제에도 교차 내성을 보이며, 클린다마이신 및 클로람페니콜과도 교차 내성이 발생할 수 있다.

 

 

 

 

2. 클래리트로마이신 (Clarithromycin)

1) 화학적 구조

- 클래리트로마이신은 에리트로마이신에 메틸기를 추가해 만든 약물이다.

 

2) 작용기전과 항균작용

(1) 에리트로마이신과 작용기전은 동일하다.

 

(2) 에리트로마이신과 유사하지만, 대부분의 호기성균에 효과적이다.

- 특히 마이코박테리움 아비움 복합체( M. avium complex) 및 나병균(Mycobacterium leprae)에 대해 효과적이다.

- 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae)에 대해서는 에리트로마이신보다 활성이 약간 떨어진다.

- 에리트로마이신에 내성을 가진 연쇄상구균과 포도상구균은 클라리트로마이신에도 내성을 보인다.

 

3) 약리학적 특성

(1) 흡수

- 에리트로마이신보다 산에 안정적으로 위장관 불내성이 적고 복용 빈도가 낮은 장점이 있다. 

- 경구 투여 후 빠르게 흡수되나, 간 초회 통과 대사로 생체이용률은 50–55% 정도이다.

- 서방형 제제는 음식과 함께 복용해야 생체이용률 증가된다.

 

(2) 분포

신체 대부분의 조직으로 높은 농도로 분포된다.

 

(3) 대사 및 배설

- 간에서 여러 대사체로 대사 되며 소변으로 20–40%가 배설된다.(활성 대사체는 추가로 10–15%).

- 크레아티닌 청소율 <30 mL/min 시 용량 조정 필요하다. 

- 반감기 3–7시간으로 용량이 증가하면 대사 포화로 반감기 연장된다.

 

3. 적응증

- 호흡기 감염(상기도 및 하기도), 부비동염, 중이염, 백일해, 비정형 폐렴

- 피부 및 연조직 감염

- 헬리코박터 파일로리 감염: 삼중 요법의 일환으로 1~2주 사용

- AIDS 환자의 MAC 감염 치료 및 예방

- 나병 및 비정형 마이코박테리아감염

 

4. 용량

- 250mg 1일 2회 (심한 경우 500mg 1일 2회, 최대 14일) 또는 1000mg 서방형 제제를 하루 한 번 복용한다.

 

5. 부작용

- 위장관 부작용이 덜하나 고용량에서 가역적인 청력 손실위험이 있다.

- 드물게 위막성 대장염, 간 기능 장애, 횡문근 융해 발생할 수 있다.

 

 

 

3. 아지트로마이신 (Azithromycin)

1) 화학적 구조

- 아지트로마이신은 에리트로마이신의 락톤 고리에 메틸화된 질소를 추가하여 제조된 약물로 확장된 항균 스펙트럼과 개선된 약동학적 특성을 가진다.

- 15원자 락톤 고리를 가지므로 사이토크롬 P450 효소를 비활성화하지 않아 에리트로마이신이나 클래리트로마이신과 달리 약물 상호작용이 없다.

 

 

2) 작용기전 및 항균범위

(1) 작용 기전과 항균 범위는 클라리트로마이신과 유사하다.

 

(2) 항균범위

- 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 클라미디아 폐렴균(Chlamydia pneumoniae), 레지오넬라(Legionella) 등 호흡기 병원균에 강력한 효과가 있다.

- 마이코박테리움 아비움 복합체( M. avium complex), 캠필로박터(Campylobacter), 클라미디아(Chlamydia trachomatis), 임질균(N. gonorrhoeae ) 및 일부 원생동물(톡소플라스마, 크립토스포리디움, 말라리아 원충)에도 효과적이다.

- MRSA에는 효과가 없다.

 

 

3) 약동학적 특성

(1) 흡수

- 산에 안정적이며 흡수가 빨라 경구 투여 시 빠르게 흡수되지만, 생체이용률은 30–40%로 불완전하다.

- 알루미늄과 마그네슘 제산제는 생체이용률에는 영향을 미치지 않으나 흡수를 지연시키고 최고 혈중 농도를 감소시킨다.

 

(2) 분포

-조직 및 세포 내 높은 농도를 보인다. 

대부분 조직에서 혈장농도보다 높은 농도를 보인다.

 

(3) 대사 및 배설

- 간에서 불활성 대사체로 일부 대사되며, 주로 담즙으로 배설되며 12% 미만으로 소변에서 배설된다. 

- 반감기는 40–68시간이며 ,긴 반감기로 인해 로 인해 1일 1회 투여가 가능하다.

 

 

4) 적응증

- 비정형 폐렴(Legionella 포함), 클라미디아 감염, 임질, 인두염, 편도염, 부비동염, 중이염

-  MAC 감염 예방 및 치료

- 다제내성 장티푸스 및 톡소플라즈마증

 

 

5) 용량

- 500mg 1일 1회, 식전 1시간 또는 식후 2시간에 복용한다.( 대부분은 3일간 복용)

 

 

6) 부작용

- 경미한 위장 장애, 두통, 어지러움 등

 

 

 

4. 텔리트로마이신 (Telithromycin)

텔리트로마이신은 케톨라이드 계열로, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신과 유사한 항균 범위를 가지며, 마크로라이드 내성 폐렴구균(S. pneumoniae) 및 황색포도상구균(S. aureus)에 대해 더 강력한 효과를 보인다. 

 

1) 화학적구조 

- 케롤라이드는 14개의 원자고리로 구성된 반합성 마크로라이드로 중성 당 l-cladinose을 3-keo group으로 교체한 구조적 차이를 가지고 있다. 

 

2) 작용기전과 항균범위 

(1) 메틸레이스 매개 내성 및 배출 펌프-매개 내성에 강하여 일부 세균에서 리보솜에 더 높은 친화력으로 결합한다. 

 

(2) 화농성 연쇄상구균(S.pyogenes), 폐렴구균(S.pneumoniae), 황색포도상구균(S.aureus), 헤모필루스(H.influenzae), 모락셀라(M. catarrhalis), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 클라미디아(Chlamydia), 헬리코박터균(H. pylori), 임질균(N. gonorrhoeae),박테로이데스 프라길리스(B. fragilis),톡소플라즈마(T. gondii) 에 효과적이다. 

 

 

2) 약동학

(1) 흡수

- 경구 투여(400 mg) 시 생체이용률 약 60%으러 복용 후 30분~4시간 내 혈장 최고 농도 도달한다. 

 

(2) 분포

- 대부분의 조직 및 대식세포, 백혈구에 고농도로 축적된다.(혈장 농도의 500배)

- 24시간 이후에도 조직에서 높은 농도 유지된다(40 μg/mL).

 

(3) 대사 및 배설

- 간에서 대사 된다.  

- 반감기는12시간으로 1일 1회 복용한다. 

 

 

3) 적응증

- 지역사회 획득 폐렴 (다른 치료제가 없을 때), 부비동염, 만성 기관지염 악화 치료에 사용한다.

- 심각한 간독성으로 인해 제한적 사용 권장한다.

 

4) 용량

- 800mg 1일 1회, 7~10일 사용한다. 

 

5) 부작용

- 심장 독성: QT 연장 및 심각한 부정맥 발생 가능하다. 

- 위장관 독성 

- 간독성: 장기 투여 시 간 효소 상승 및 담즙울체가 나타날 수 있다.