항생제(13)-엽산합성억제- 트리메토프림(TMP),트리메토프림+설파메톡사졸 혼합제 TMP/SMX

트리메토프림(Trimethoprim,TMP),

트리메토프림+설파메톡사졸 혼합제(Sulfamethoxazole, SMX)

 

항생제의 작용기전 -세포벽 합성억제 -세포막 투과의 변화 -단백합성 억제 -핵산합성 억제 -엽산합성 억제 > 트리메토트림

 

 

 

1. 작용 기전 및 항균 범위

1) 작용 기전

트리메토프림(Trimethoprim)은 트리메톡시벤질-피리미딘 계열의 약물로, 트리메토프림은 박테리아의 다이하이드로폴레이트 환원효소(dihydrofolate reductase)를 억제하여 테트라히드로폴산(tetrahydrofolic acid) 합성을 차단(→엽산합성의 보조인자)하여 퓨린(purine) 합성 및 DNA 합성을 억제한다. 

트리메토프림은 인간 세포의 다이하이드로폴산 환원효소에는 상대적으로 낮은 효율로 작용한다.

 

트리메토프림+설파메톡사졸은 테트라히드로폴산 합성 경로의 연속적인 두 단계 효소를 억제하여 상승 작용을 나타낸다.

두 약물의 이상적인 비율은 설파메톡사졸:트리메토프림 = 20:1을 유지하도록 제형이 개발되었다.

 

 

2) 항균 범위

- 트리메토프림은 설파메톡사졸보다 20~100배 강한 항균 작용을 하여 광범위한 항균 효과가 있으나, 일부 병원균(P. aeruginosa, B. fragilis, enterococci 등)은 내성이 있다.

 

▶트리메토프림+설파메톡사졸의 항균 범위

- Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei, Serratia, Alcaligenes spp., Brucella abortus, Pasteurella haemolytica, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica, Nocardia asteroides에 효과적이다. 

- Viridans group: 연쇄상구균은 일반적으로 감수성이 있지만, 페니실린 내성 균주에서는 감수성이 낮음.

- S. pneumoniae: 감수성 있지만 페니실린 내성과 함께 저항성 증가하여 호흡기 감염에 대한 경험적 사용이 어려워짐.

- S. aureus, S. epidermidis : 대개 감수성 있으나 지역에 따라 다름, 일부 메티실린 내성 균(MRSA)도 감수성 유지.

- S. pyogenes, Viridans group streptococci: 감수성 보이나, 페니실린 내성 균에서는 효과 낮음.

 

 

2. 약리학적 작용

- 트리메토프림이 설파메톡사졸보다 더 빠르게 흡수된다.

- 최대 혈중 농도는 2시간 이내 도달한다. (설파메톡사졸: 4시간 이내 도달)

- 트리메토프림은 경구 투여시 잘 흡수되며, 단독으로 또는 설파메톡사졸과 병용사용이 가능하다. 

  트리메토프림-설파메톡사졸 복합제는 정맥 주사도 가능하다.

- 조직에 광범위하게 분포하며, 뇌척수액(CSF)에도 침투된다.

- 트리메토프림의 분포 용적은 설파메톡사졸보다 지용성이 높아 분포용적이 크다.

(트리메토프림:설파메톡사졸을 1:5 비율로 투여하면 혈장 내 1:20 비율로 유지)

- 설파메톡사졸의 30~50%, 트리메토프림의 60%가 24시간 내 소변으로 배설된다.

신장 기능이 저하환자(크레아티닌 청소율 15~30 mL/min)에서는 배설속도가 감소하여 용량 조절이 필요한다.

- 트리메토프림은 약염기성 약물로, 전립선 및 질과 같은 산성 환경에서 더 높은 농도를 유지하므로 전립선염 및 질 감염치료에 사용된다.

 

 

 

 

 

3. 임상적 사용 (참고)

1) 요로감염 (UTI)

-단순 요로감염: 100mg 1일 2회 단회 용량 요법(트리메토프림 320 mg + 설파메톡사졸 1600 mg)

- 복잡한 요로감염: 일반적인 용량은 160/800 mg을 하루 두 번, 10-14일 동안 투여

- 전립선염

2) 호흡기 감염

- 만성 기관지염: 설파메톡사졸(800–1200mg) +트리메토프림(160–240mg)을 하루 두 번 투여

- 급성 중이염 및 부비동염: H. influenzae와 S. pneumoniae균에 의해 발생한 급성 중이염 및 부비동염

3) 위장관 감염

- 시겔라증 (Shigellosis): 플루오로퀴놀론의 대안으로 사용가능

4) 폐포자충(Pneumocystis jiroveci) 감염

- 폐렴: 고용량요법(트리메토프림 15–20mg/kg/일+설파메톡사졸 75–100 mg/kg/일)

- 예방: 트리메토프림 160mg+설파메톡사졸 800mg을 하루 1회 또는 주 3회 복용

5) MRSA 감염

MRSA 감염에 사용되나 침습성 MRSA 감염에는 덜 효과적 6) 기타 감염 -Nocardia 감염, 브루셀라증(독시사이클린과 스트렙토마이신의 대체약물) 등

 

 

 

4 부작용

특히 엽산 결핍 환자에게 다양한 부작용을 일으킬 수 있으며, 혈액학적, 피부, 신장 및 전해질 관련 문제를 초래할 수 있다. 1) 트리메토프림

-혈액학적 부작용: 거대적아구증(Megaloblastosis), 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 응고 장애, 호중구 감소증, 무호중구증, 자반증 등

 

2) 트리메토프림-설파메톡사졸

- 구역, 구토, 약물열(drug fever), 혈관염, 신독성, 중추신경계 부작용

- 신장 관련부작용: 크레아티닌 배설 저해로 인한 혈청 크레아티닌수치 상승(신독성과 무관), 결석뇨, 신장기능장애

- AIDS 환자에서 부작용 증가: 호중구감소증, 발진, 간효소 상승, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증 등

 

 

 

 

5. 내성

트리메토프림-설파메톡사졸의 내성은 각각의 약물의 단독 사용 시보다 낮지만 내성이 빠르게 증가하고 있다.

내성 원인: 박테리아가 변형된 디하이드로폴산 환원효소(dihydrofolate reductase)를 암호화하는 플라스미드를 획득하기 때문이다.