항생제의 작용기전
- 세포벽 합성억제
- 세포막 투과의 변화
- 단백합성 억제 > 테트라사이클린계
- 핵산합성 억제
- 엽산합성 억제
테트라사이클린계(Tetracyclines)
테트라사이클린은 모든 종류가 기본적으로 같은 구조를 가지고 있다.
순수한 형태의 테트라사이클린은 물에 잘 녹지 않는 결정 형태로 존재하는데 염산염(hydrochloride) 형태로 만들면 물에 잘 녹고, 화학적으로 안정적인 상태가 된다.
테트라사이클린은 칼슘(Ca²⁺), 마그네슘(Mg²⁺)같은 금속 이온과 결합해 킬레이트(chelate)라는 복합체를 형성하여 약물의 흡수와 효과를 방해한다.
1. 작용 기전
테트라사이클린은 광범위 정균 항생제로, 단백질 합성을 억제한다. (정균작용(bacteriostatic): 세균을 직접 죽이는 것이 아니라 세균의 성장을 억제하여 세균이 더 이상 증식하지 못하게 하는 것을 말함)
1) 작용기전
30S 리보솜 소단위에 가역적으로 결합해 mRNA-리보솜 복합체의 아미노아실-tRNA(aminoacyl-tRNA)가 수용체(A) 부위에 결합하는 것을 차단한다. 이로 인해 펩타이드 사슬에 새로운 아미노산이 추가되지 못해 단백질 합성이 중단된다.
또한, 테트라사이클린은 능동 수송(active transport)과정을 통해 세포 내부로 높은 농도로 축적된다.
이 눙동수송 과정을 통해 테트라사이클린은 선택적 독성을 나타낸다.
숙주세포에는 능동수송체가 없고 단백질 합성기구도 덜 민감하기 때문에 인간 세포에는 거의 영향을 미치지 않는다.
(능동수송체: 에너지를 사용해 물질을 이동시키는 세포막 단백질로, 테트라사이클린은 세균의 능동 수송체를 통해 세포 내로 들어가 선택적 독성을 나타낸다.)
2) 세균 세포로 침투
그람 음성균의 경우 포린 채널(porin channels)을 통해 확산되며, 특히 지질 용해성이 높은 약물(독시사이클린, 미노사이클린)은 수동 확산(passive diffusion)도 가능하여 더 높은 세포 내 농도를 유지하고 더 강한 효능을 발휘한다.
2 약리학적 특성
1) 흡수
-경구 투여 시 초기 테트라사이클린계와 데메클로사이클린은 약 60–70% 흡수되고, 독시사이클린과 미노사이클린은 95–100% 흡수된다.
-타이게사이클린은 경구 흡수가 매우 낮아 정맥으로 투여해야 한다.
2) 음식과 흡수
초기 테트라사이클린계열 약물과 데메클로사이클린은 공복에 투여해야 하고 독시사이클린과 미노사이클린은 음식에 의해 흡수가 방해받지 않는다.
3) 흡수방해요인
테트라사이클린은 주로 소장 상부에서 흡수되며, 금속 양이온(Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺, Al³⁺), 유제품, 제산제, 알칼리성 pH에 의해 약물의 흡수가 방해받기 때문에 함께 복용하면 흡수가 방해된다.
4) 조직 분포
체내에서 광범위하게 분포되며(분포 용적 > 1 L/kg), 개별 약물마다 혈장 단백질 결합 정도가 다르다.
간, 비장에 농축되며, 뼈와 치아의 결합 조직에 결합하여 성장을 저해할 수 있다.
미노사이클린은 지질 용해도가 높아 체지방에 축적된다
대부분의 테트라사이클린은 CSF(뇌척수액)에서 혈중 농도의 10–25%만 도달하는데 이는 뇌수막이 염증이 있든 없든 변하지 않는다.
테트라사이클린은 태반을 통과하며, 모유로도 분비된다.
5) 배설
- 대부분 담즙과 소변으로 배설된다.
- 일부는 장에서 재흡수되어 혈중 농도를 유지한다.
- 테트라사이클린의 일부는 장 내에 남아 장내 세균총에 영향을 미치며 대변으로 배설된다.
- 독시사이클린과 타이게사이클린은 신장으로 배설되지 않아 신부전 환자에서 용량 조정이 필요하지 않다.
6) 약물과 상호작용
-효소유도제( 페노바르비탈(Phenobarbital), 카르바마제핀(Carbamazepine), 페니토인(Phenytoin)) 등은 테트라사이클린의 대사를 촉진시켜 독시사이클린의 반감기를 단축시킨다.
7) 반감기와 작용 시간
- 테트라사이클린: 6–8시간
- 데메클로사이클린: 12시간
- 독시사이클린, 미노사이클린: 16–18시간
- 타이게사이클린: 36시간
3. 용량
1) 경구 투여
- 경구투여가 가장 일반적이다. 식사 전 30분 또는 식사 후 2시간에 복용한다.
- 테트라사이클린은 대체로 성인은 0.25–0.5g을 하루 4회 복용한다.
- 독시사이클린과 미노사이클린은 흡수가 거의 완전하며 배설 속도가 느려 1일 1회 복용도 가능하지만, 대개는 1일 2회복용한다.
- 금기: 임신부와 8세 미만 어린이는 약물이 뼈와 치아에 축적되어 성장 방해나 치아 변색이 발생할 수 있다.
2) 주사 투여
-드물게 정맥 주사가 사용되며 천천히 주입해야 한다. 독시사이클린과 미노사이클린은 정맥 주사로 투여가 가능하다
-근육 주사는 통증과 염증을 유발하므로 권장되지 않는다.
4. 종류
1) 1세대
- 옥시테트라사이클린(oxytetracycline)
- 테트라사이클린(tetracycline)
2) 2세대: 1세대보다 약물흡수율과 내성이 개선됨
- 독시사이클린(doxycycline): 페니실린 알레르기가 있는 환자의 1차 및 2차 매독 치료에 대체 약물로 사용
- 미노사이클린(minocycline)
3) 3세대: 항균범위가 1,2보다 넓어지고 내성이 개선됨
- 글라이실사이클린(glycylcylcine)
글라이실사이클린 계열의 항생제 > 티게사이클린(tigecycline)
기존의 테트라사이클린과 동일한 방식으로 작용한다.
매우 광범위한 범위를 가지며, 테트라사이클린 내성을 가진 많은 균주에 효과적이다.
테트라사이클린 계열 항균제에 대한 대표적 내성 기전인 약물 유출펌프(drug efflux pump) 및 리보솜 보호작용(ribosome protection) 등에 영향을 받지 않는다.
메티실린 내성 황색포도알균(MRSA), 반코마이신 내성 장알균(VRE), 페니실린 내성 폐렴알균(PRSP) 등의 내성 세균에도 효과적이다.
위장관에서 잘 흡수되지 않으며, 정맥 주사로만 투여한다.
초기 용량은 100mg으로 이후 12시간마다 50mg씩 30-60분 동안 정맥 주사로 5-14일간 투여한다.
체내 분포는 넓고 혈장 농도는 낮다. 주로 담즙으로 배설하므로 신기능 저하에 따른 용량조절은 필요 없다.
반감기는 36-60시간으로, 작용 시간이 길어 효과가 지속된다.
가장 흔한 부작용은 오심, 구토이다.
5. 적응증
광범위 항생제로 사용되었으나 최근 내성의 확산과 플루오로퀴놀론 등 다른 항생제의 사용 증가로 임상에서의 사용이 감소했다.
일부 구균(황색포도상구균, 엔테로코커스(enterococci)) 및 그람음성간균(클로스트리디움, 리스테리아, 코리네박테리움), 혐기균, 리케치아, 마이코플라즈마, 클라미디아 등에 효과적이다.
폐렴구균, 임균과 수막염균 반응성이 감소했다.
1) 경험적 치료
감염 유발균을 예측할 수 없을 때 사용할 수 있지만, 심각한 감염에는 사용하지 않는다.
혼합 감염의 초기 치료에는 베타-락탐 계열 약물이나 아미노글리코사이드, 3세대 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론이 선호된다.
2) 테트라사이클린 1차 치료 약물
-클라미디아, 비특이성 요도염/자궁경부염: 독시사이클린 7일 치료
-림프구산염: 2~3주 치료
-마이코플라즈마폐렴(Mycoplasma pneumoniae)
-콜레라
-브루셀라증: 독시사이클린 200mg/일 + 리팜핀 600mg/일 6주 치료
-재발성 열: 보렐리아감염병에 의한 열 치료
3. 테트라사이클린 2차 치료 약물
- 파상풍, 탄저, 방선균증, 리스테리아 감염: 페니실린/암피실린 대신 사용
- 임질: 세프트리악손, 아목시실린, 아지트로마이신 대신 사용
- 매독: 세프트리악손 대신 사용
- 클라미디아 폐렴: 아지트로마이신 대신 사용
- 창상염: 세프트리악손/아지트로마이신 대신 사용
- 배뇨기 감염: 드물게 민감한 균에 사용
- 지역사회 획득 폐렴: 선택적 항생제를 사용할 수 없을 때
- 아메바증: 만성 장 아메바증 치료 시 사용
6. 부작용
- 위장관계 부작용: 오심, 구토, 설사 등이 흔하다. 특히 독시사이클린은 삼킬 때 방출되면서 식도 궤양을 유발할 수 있디.(충분한 물과 함께 복용 후 최소 30분간 앉아 있어야 한다.)
- 치아, 뼈에 영향: 어린이와 태아의 치아 및 뼈에 축적되어 변색, 성장 지연, 기형을 유발할 수 있다.
- 간독성: 드물게 지방간과 황달이 발생한다. 특히 임신부, 간질환자, 고용량 환자에서 간 기능 장애를 유발할 수 있다.
- 신독성: 오래된 테트라사이클린 사용 시 Fanconi 증후군발생 가능성이 있다.
- 광민감성: 특히 피부가 밝은 사람에서 자외선 노출 시 과민 반응을 일으킬 수 있다. 디메클로사이클린과 독시사이클린에서 더 자주 발생한다.
- 경계 부작용: 고용량 사용 시 어지러움, 이명, 현기증
7. 내성 기전
- 유입 저하 또는 능동적 수송 펌프에 의한 배출 증가
- 리보솜 보호 단백질의 생산으로 테트라사이클린이 리보솜에 결합하는 것을 방해
- 효소적 비활성화